體外診斷試劑生產(chǎn)質(zhì)量體系檢查要點(diǎn)指南（2017年修訂版）
按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑是一類特殊的產(chǎn)品，包括可單獨(dú)使用或與儀器、器具、設(shè)備或系統(tǒng)組合使用，在疾病的預(yù)測(cè)、預(yù)防、診斷、治療監(jiān)測(cè)、預(yù)后觀察和健康狀態(tài)評(píng)價(jià)的過程中，用于對(duì)人體樣本（各種體液、細(xì)胞、組織樣本等）進(jìn)行體外檢測(cè)的試劑、試劑盒、校準(zhǔn)品（物）、質(zhì)控品（物）等。其研制、生產(chǎn)、檢驗(yàn)等過程的控制能力直接影響著產(chǎn)品的質(zhì)量。
本指南是對(duì)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2015年發(fā)布實(shí)施的《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑》中重點(diǎn)檢查條款的解釋和說明，并歸納明確了體外診斷試劑生產(chǎn)質(zhì)量管理體系中重點(diǎn)環(huán)節(jié)的審查要求，旨在幫助北京市醫(yī)療器械監(jiān)管人員對(duì)體外診斷試劑產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的認(rèn)知和掌握，可作為北京市食品藥品監(jiān)督管理局組織、實(shí)施醫(yī)療器械注冊(cè)質(zhì)量管理體系現(xiàn)場(chǎng)核查、《醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證》現(xiàn)場(chǎng)核查、醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督檢查等各類檢查的參考資料。幫助北京市醫(yī)療器械監(jiān)管人員增強(qiáng)對(duì)體外診斷試劑生產(chǎn)管理體系的了解和掌握，提高全市醫(yī)療器械監(jiān)管人員對(duì)體外診斷試劑的監(jiān)督檢查水平。同時(shí)，為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)開展體外診斷試劑生產(chǎn)管理活動(dòng)提供參考。
當(dāng)國(guó)家相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)管要求發(fā)生變化時(shí)，應(yīng)當(dāng)重新修訂以確保本指南持續(xù)符合要求。
一、人員管理要求
（一）體外診斷試劑生產(chǎn)、技術(shù)和質(zhì)量管理人員應(yīng)當(dāng)具有醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)或藥學(xué)等與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識(shí)，并具有相應(yīng)的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，以確保具備在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責(zé)的能力。生產(chǎn)負(fù)責(zé)人和質(zhì)量負(fù)責(zé)人不得互相兼任。
與醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)或藥學(xué)等相關(guān)的專業(yè)包括：醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、化學(xué)、檢驗(yàn)學(xué)、細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)、生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)、血液學(xué)、微生物學(xué)等。
（二）從事生產(chǎn)操作和檢驗(yàn)的人員應(yīng)當(dāng)經(jīng)過崗前專門培訓(xùn)，培訓(xùn)記錄應(yīng)當(dāng)涉及本崗位工作的操作規(guī)程，可采用口試、筆試或?qū)嵅俚姆绞剑⒈Ａ襞嘤?xùn)記錄。凡在潔凈室（區(qū)）工作的人員應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)、潔凈作業(yè)等方面培訓(xùn)。臨時(shí)進(jìn)入潔凈室（區(qū)）的人員，應(yīng)當(dāng)對(duì)其進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督。從事體外診斷試劑生產(chǎn)的全體人員，包括清潔、維修等人員均應(yīng)當(dāng)根據(jù)其產(chǎn)品和所從事的生產(chǎn)操作進(jìn)行專業(yè)和安全防護(hù)培訓(xùn)。從事體外診斷試劑的檢驗(yàn)人員應(yīng)當(dāng)具有醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)或藥學(xué)等與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)背景或從事該專業(yè)工作經(jīng)歷，考核合格后由企業(yè)任命方可上崗。企業(yè)還應(yīng)當(dāng)配備專職成品檢驗(yàn)員。
（三）對(duì)生產(chǎn)高生物活性、高毒性、強(qiáng)傳染性、強(qiáng)致敏性等有特殊要求產(chǎn)品的企業(yè)，應(yīng)當(dāng)建立人員花名冊(cè)，對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗(yàn)的人員應(yīng)當(dāng)進(jìn)行登記，并重點(diǎn)對(duì)《危險(xiǎn)化學(xué)品安全管理?xiàng)l例》、《微生物和生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室生物安全通用準(zhǔn)則》等法規(guī)進(jìn)行培訓(xùn)，保存相關(guān)培訓(xùn)記錄。
（四）應(yīng)當(dāng)建立對(duì)人員的清潔要求、健康要求和服裝要求，人員進(jìn)入潔凈室（區(qū)）應(yīng)當(dāng)按照程序進(jìn)行凈化，并穿戴工作帽、口罩、潔凈工作服、工作鞋。裸手接觸產(chǎn)品的操作人員每隔一定時(shí)間應(yīng)當(dāng)對(duì)手再次進(jìn)行消毒。裸手消毒劑的種類應(yīng)當(dāng)定期更換。直接接觸物料和產(chǎn)品的操作人員每年至少體檢一次，并建立人員健康檔案?；加袀魅拘院透腥拘约膊〉娜藛T不得從事直接接觸產(chǎn)品的工作。工作服及其質(zhì)量應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)當(dāng)能夠滿足保護(hù)產(chǎn)品和人員的要求。潔凈工作服和無菌工作服不得脫落纖維和顆粒性物質(zhì)，無菌工作服應(yīng)當(dāng)能夠包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。
二、生產(chǎn)環(huán)境與設(shè)施設(shè)備控制要求
（一）應(yīng)當(dāng)有整潔的生產(chǎn)環(huán)境。廠區(qū)的地面、路面周圍環(huán)境及運(yùn)輸?shù)炔粦?yīng)對(duì)產(chǎn)品的生產(chǎn)造成污染。行政區(qū)、生活區(qū)和輔助區(qū)的總體布局合理，不得對(duì)生產(chǎn)區(qū)有不良影響。廠區(qū)應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離有污染的空氣和水等污染源的區(qū)域。
（二）生產(chǎn)廠房應(yīng)當(dāng)設(shè)置防塵、防止昆蟲和其他動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施。潔凈室（區(qū)）的門、窗及安全門應(yīng)當(dāng)密閉，潔凈室（區(qū)）的門應(yīng)當(dāng)向潔凈度高的方向開啟。
（三）應(yīng)當(dāng)根據(jù)體外診斷試劑的生產(chǎn)過程控制，確定在相應(yīng)級(jí)別的潔凈室（區(qū)）內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)的過程，避免生產(chǎn)中的污染。空氣潔凈級(jí)別不同的潔凈室（區(qū)）之間的靜壓差應(yīng)當(dāng)大于5帕，潔凈室（區(qū)）與室外大氣的靜壓差應(yīng)當(dāng)大于10帕，并應(yīng)當(dāng)有指示壓差的裝置。相同級(jí)別潔凈室間的壓差梯度應(yīng)當(dāng)合理。
（四）潔凈室（區(qū)）應(yīng)當(dāng)按照體外診斷試劑的生產(chǎn)工藝流程及所要求的空氣潔凈度級(jí)別進(jìn)行合理布局，人流、物流走向應(yīng)當(dāng)合理。同一潔凈室（區(qū)）內(nèi)或相鄰潔凈室（區(qū)）間的生產(chǎn)操作不得互相交叉污染。
（五）在同一潔凈室（區(qū)）內(nèi)生產(chǎn)不同品種產(chǎn)品時(shí)應(yīng)當(dāng)做到有效隔離，以避免相互混淆和污染。有數(shù)條包裝線同時(shí)進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)，企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取隔離或其他有效防止混淆的措施。
（六）企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定工藝所需的空氣凈化級(jí)別，其生產(chǎn)環(huán)境潔凈度應(yīng)當(dāng)滿足以下要求：
1．陰性或陽性血清、質(zhì)?；蜓褐破返鹊奶幚聿僮?，生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)當(dāng)不低于10，000級(jí)潔凈度級(jí)別，并應(yīng)當(dāng)與相鄰區(qū)域保持相對(duì)負(fù)壓。
2．酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑、免疫熒光試劑、免疫發(fā)光試劑、聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）試劑、金標(biāo)試劑、干化學(xué)法試劑、細(xì)胞培養(yǎng)基、校準(zhǔn)品與質(zhì)控品、酶類、抗原、抗體和其他活性類組分的配制及分裝等產(chǎn)品的配液、包被、分裝、點(diǎn)膜、干燥、切割、貼膜以及內(nèi)包裝等，生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)當(dāng)不低于100,000級(jí)潔凈度級(jí)別。無菌物料等分裝處理操作，操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)符合局部100級(jí)潔凈度級(jí)別。
3．對(duì)生產(chǎn)環(huán)境沒有空氣凈化要求的體外診斷試劑，如普通化學(xué)類診斷試劑，應(yīng)當(dāng)在清潔環(huán)境內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)。清潔條件的基本要求：要有防塵、通風(fēng)、防止昆蟲或其他動(dòng)物以及異物混入等措施；人流、物流分開，人員進(jìn)入生產(chǎn)車間前應(yīng)當(dāng)有換鞋、更衣、佩戴口罩和帽子、洗手、手消毒等清潔措施；生產(chǎn)場(chǎng)地的地面應(yīng)當(dāng)便于清潔，墻、頂部應(yīng)當(dāng)平整、光滑，無顆粒物脫落；操作臺(tái)應(yīng)當(dāng)光滑、平整、無縫隙、耐腐蝕，便于清洗、消毒；應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)區(qū)域進(jìn)行定期清潔、清洗和消毒；應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)要求對(duì)生產(chǎn)車間的溫濕度進(jìn)行控制。
普通化學(xué)類試劑一般包括不含生物活性物質(zhì)的生化試劑，如無機(jī)離子測(cè)定試劑盒、白蛋白測(cè)定試劑盒（BCG法）、總膽固醇測(cè)定試劑盒（COD-CE-PAP法）等；電解質(zhì)分析儀隨機(jī)試劑、生化分析儀用稀釋液等；溶血?jiǎng)┑取?/p>
（七）根據(jù)工藝規(guī)程等文件，應(yīng)當(dāng)明確潔凈室(區(qū)) 溫濕度的要求、監(jiān)測(cè)頻次和記錄的要求，溫濕度監(jiān)測(cè)裝置應(yīng)當(dāng)處于正常的工作狀態(tài)，并有檢定標(biāo)識(shí)；空調(diào)機(jī)組應(yīng)當(dāng)有溫濕度控制設(shè)施。潔凈室（區(qū)）內(nèi)的溫度、相對(duì)濕度應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)療器械相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求。對(duì)空氣有干燥要求的操作間，應(yīng)當(dāng)配置空氣干燥設(shè)備，保證物料不會(huì)受潮變質(zhì)，干燥間濕度一般為10％～30％，生物活性原料一般要求儲(chǔ)存于-15℃以下。有特殊要求的，根據(jù)特殊要求儲(chǔ)存或按照原料廠家規(guī)定執(zhí)行。
（八）生產(chǎn)激素類、操作有致病性病原體或芽胞菌制品的，應(yīng)當(dāng)使用單獨(dú)的空氣凈化系統(tǒng)，與相鄰區(qū)域保持負(fù)壓，排出的空氣不能循環(huán)使用。已知現(xiàn)有的激素類試劑名錄可參考2013版體外診斷試劑分類子目錄“Ⅱ-3 用于激素檢測(cè)的試劑”。
（九）對(duì)特殊的高致病性病原體的采集、制備，應(yīng)當(dāng)按照《微生物和生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室生物安全通用準(zhǔn)則》等相關(guān)規(guī)定，具備P3級(jí)實(shí)驗(yàn)室等相應(yīng)設(shè)施。P3級(jí)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)取得中國(guó)合格評(píng)定國(guó)家認(rèn)可委員會(huì)頒發(fā)的證書。特殊的高致病性病原體可參見《人間傳染的病原微生物名錄》。
（十）生產(chǎn)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）試劑的，其生產(chǎn)和檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在獨(dú)立的建筑物或空間內(nèi)，保證空氣不直接聯(lián)通，防止擴(kuò)增時(shí)形成的氣溶膠造成交叉污染。生產(chǎn)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）試劑的，其生產(chǎn)和質(zhì)檢的器具不得混用，用后應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格清洗和消毒。
陽性質(zhì)粒的生產(chǎn)一般分為菌液培養(yǎng)、質(zhì)粒提取、稀釋分裝等過程，要求稀釋分裝應(yīng)當(dāng)有防止氣溶膠污染的措施。
（十一）與試劑直接接觸的設(shè)備和器具應(yīng)當(dāng)易于清潔和保養(yǎng)、不與成分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或吸附作用，不會(huì)對(duì)試劑造成污染。應(yīng)當(dāng)對(duì)與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備和器具予以驗(yàn)證，并保存記錄。
1．與試劑直接接觸的設(shè)備一般包括：包被機(jī)、封閉機(jī)、灌裝機(jī)、蠕動(dòng)泵、洗板機(jī)、攪拌器、切條機(jī)、點(diǎn)膜機(jī)等。
2．與試劑直接接觸的器具一般包括：塑料桶，量筒，燒杯，錐形瓶、玻璃瓶等。
3．常見的體外診斷試劑生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備清單詳見附件1。
（十二）動(dòng)物室應(yīng)當(dāng)在隔離良好的建筑體內(nèi)，與生產(chǎn)、質(zhì)檢區(qū)分開，不得對(duì)生產(chǎn)造成污染。
三、物料采購(gòu)控制要求
（一）應(yīng)當(dāng)確定外購(gòu)、外協(xié)物料清單，應(yīng)當(dāng)至少包含以下信息：名稱、規(guī)格型號(hào)、分類等級(jí)，并明確所有物料的技術(shù)指標(biāo)和質(zhì)量要求。外購(gòu)、外協(xié)物料清單應(yīng)當(dāng)包含包材、標(biāo)簽和檢驗(yàn)中的耗材（質(zhì)控品、校準(zhǔn)品、培養(yǎng)基等）；物料清單中應(yīng)當(dāng)包括申報(bào)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中所列的原料。有特殊要求的物料應(yīng)當(dāng)根據(jù)國(guó)家相關(guān)法規(guī)要求進(jìn)行采購(gòu)和進(jìn)貨檢驗(yàn)，如氰化鉀、疊氮鈉等。
（二）外購(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)品、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、生產(chǎn)用或質(zhì)控用血液的采購(gòu)應(yīng)當(dāng)滿足可追溯要求。應(yīng)當(dāng)由企業(yè)或提供機(jī)構(gòu)測(cè)定病原微生物及明確定值范圍；應(yīng)當(dāng)對(duì)其來源地、定值范圍、滅活狀態(tài)、數(shù)量、保存、使用狀態(tài)等信息有明確記錄，并由專人負(fù)責(zé)。
校準(zhǔn)品：其值在一個(gè)校準(zhǔn)函數(shù)中用作獨(dú)立變量的參考物質(zhì)。應(yīng)當(dāng)具有定值和已知的測(cè)量不確定度，其目的應(yīng)當(dāng)是校準(zhǔn)某一測(cè)量系統(tǒng)，從而建立此系統(tǒng)測(cè)量結(jié)果的計(jì)量學(xué)溯源性。
質(zhì)控品：用于體外診斷的質(zhì)量控制物質(zhì)，是一種旨在用于醫(yī)學(xué)檢測(cè)系統(tǒng)中使用的物質(zhì)、材料等，其目的是評(píng)價(jià)或驗(yàn)證測(cè)量精密度或由于試劑或分析儀器的變化導(dǎo)致的分析偏差等。用于能力驗(yàn)證、實(shí)驗(yàn)室內(nèi)質(zhì)量控制等。
（三）應(yīng)當(dāng)明確各類物料的倉儲(chǔ)環(huán)境和控制要求，并定期監(jiān)測(cè)，提供環(huán)境監(jiān)測(cè)的記錄。倉儲(chǔ)現(xiàn)場(chǎng)的環(huán)境監(jiān)測(cè)設(shè)施應(yīng)當(dāng)定期計(jì)量、校準(zhǔn)；應(yīng)當(dāng)具有校準(zhǔn)品、質(zhì)控品和生物活性物質(zhì)等需要低溫保存的倉庫（如有），需要冷藏、冷凍儲(chǔ)存的原料、半成品和成品，應(yīng)當(dāng)配備相應(yīng)的冷藏、冷凍儲(chǔ)存設(shè)備，并按規(guī)定監(jiān)測(cè)設(shè)備運(yùn)行狀況、記錄儲(chǔ)存溫度。冷藏冷凍條件溫度計(jì)量裝置的量程應(yīng)當(dāng)符合要求。冷藏、冷凍體外診斷試劑應(yīng)當(dāng)配備符合其溫度要求的運(yùn)輸設(shè)施設(shè)備。
（四）應(yīng)當(dāng)按照物料的性狀和儲(chǔ)存要求進(jìn)行分類存放管理，應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定中間品的儲(chǔ)存條件和期限。所有物料的名稱、批號(hào)、有效期和檢驗(yàn)狀態(tài)等標(biāo)識(shí)必須明確?？臻g區(qū)域劃分應(yīng)能識(shí)別檢驗(yàn)狀態(tài)，如檢驗(yàn)區(qū)、合格品區(qū)等。物料應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的使用期限內(nèi)，按照先進(jìn)先出的原則使用。無規(guī)定使用期限的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)物料的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定儲(chǔ)存期限。一般情況下，物料無規(guī)定使用期限的，其儲(chǔ)存期限一般不超過三年，規(guī)定有效期的，遵其規(guī)定。企業(yè)應(yīng)當(dāng)依據(jù)物料性質(zhì)確定復(fù)驗(yàn)周期，儲(chǔ)存期內(nèi)發(fā)現(xiàn)儲(chǔ)存條件變化且可能影響產(chǎn)品質(zhì)量時(shí)，應(yīng)當(dāng)及時(shí)進(jìn)行復(fù)驗(yàn)。已被取樣的包裝應(yīng)當(dāng)有取樣標(biāo)記。應(yīng)當(dāng)對(duì)檢測(cè)用外購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)品、質(zhì)控品復(fù)溶后中間品的儲(chǔ)存條件及有效期進(jìn)行驗(yàn)證。
（五）易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或傳染性、具有生物活性或來源于生物體的物料的存放應(yīng)當(dāng)符合《危險(xiǎn)化學(xué)品安全管理?xiàng)l例》、《生物制品生產(chǎn)、檢定用菌種、毒種管理規(guī)程》、《人間傳染的病原微生物名錄》、《常用危險(xiǎn)化學(xué)品的分類及標(biāo)志》、《危險(xiǎn)貨物品名錄》、《危險(xiǎn)化學(xué)品目錄》、《麻醉品和精神藥品名錄》等相關(guān)國(guó)家規(guī)定，應(yīng)當(dāng)做到專區(qū)存放并有明顯的識(shí)別標(biāo)識(shí)，應(yīng)當(dāng)由專門人員負(fù)責(zé)保管和發(fā)放，在受控條件下進(jìn)行處理，避免造成傳染、污染或泄漏等，發(fā)放后剩余物料應(yīng)當(dāng)妥善保管。
（六）生產(chǎn)過程中所涉及的化學(xué)、生物及其它危險(xiǎn)品，企業(yè)應(yīng)當(dāng)列出清單，并制定相應(yīng)的防護(hù)規(guī)程，其環(huán)境、設(shè)施與設(shè)備應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家相關(guān)安全規(guī)定。生產(chǎn)過程中涉及的化學(xué)、生物及其它危險(xiǎn)品一般包括：甲醇、無水乙醇、硫酸、鹽酸、三氯硝基甲烷、高錳酸鉀、甲醛、病毒菌種等。
（七）具有污染性、傳染性的物料、高風(fēng)險(xiǎn)的生物活性物料的病原體物料的管理應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家相關(guān)規(guī)定。專區(qū)存放、專人保管和發(fā)放，并制定相應(yīng)的防護(hù)規(guī)程。
（八）高生物活性、高毒性、強(qiáng)傳染性、強(qiáng)致敏性產(chǎn)品可參照《危險(xiǎn)貨物品名錄》。生物活性是指能引起細(xì)胞正常機(jī)理發(fā)生改變的能力，主要指一些基因表達(dá)產(chǎn)物如具有酶活的抑癌基因表達(dá)蛋白；還有一些激素類物質(zhì)如性激素。高致敏性物質(zhì)是指能引起個(gè)體強(qiáng)烈過敏反應(yīng)的物質(zhì)如青霉素、鏈霉素、花粉等。
應(yīng)當(dāng)明確該類物料的使用管理的要求，物料的領(lǐng)取和操作應(yīng)當(dāng)在受控條件下進(jìn)行，不應(yīng)造成傳染、污染或泄漏等。物料操作應(yīng)當(dāng)在單獨(dú)的凈化間進(jìn)行，高風(fēng)險(xiǎn)的生物活性物料操作間應(yīng)當(dāng)與相鄰區(qū)域保持負(fù)壓，排出的空氣不能循環(huán)使用，高風(fēng)險(xiǎn)生物活性物料操作間內(nèi)應(yīng)當(dāng)設(shè)有生物安全柜，空氣應(yīng)當(dāng)進(jìn)行除菌過濾方可排出。
應(yīng)當(dāng)能證明生產(chǎn)或檢驗(yàn)用人血清/血漿的來源，明確使用目的，與供方簽訂技術(shù)協(xié)議。應(yīng)當(dāng)由企業(yè)或醫(yī)療機(jī)構(gòu)測(cè)定病原微生物及明確定值范圍。應(yīng)當(dāng)對(duì)其來源地、定值區(qū)間、滅活狀態(tài)、數(shù)量、保存、使用狀態(tài)等信息有明確記錄，并由專人負(fù)責(zé)，確保物料的質(zhì)量和穩(wěn)定性。外購(gòu)的商品化質(zhì)控物應(yīng)當(dāng)能溯源，人血清/血漿原則上應(yīng)當(dāng)提供乙肝、丙肝、艾滋、梅毒陰性報(bào)告。應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)用需要滅活的血清或血漿建立滅活處理的操作規(guī)程，并按照操作規(guī)程的要求，對(duì)生產(chǎn)用滅活前后的血清或血漿狀態(tài)進(jìn)行明顯的區(qū)分和標(biāo)識(shí)。應(yīng)當(dāng)有對(duì)陽性血清的防護(hù)措施，如滅活記錄、不得直接用手接觸等。
（九）應(yīng)當(dāng)明確生產(chǎn)檢驗(yàn)過程中所產(chǎn)生廢物、廢液的種類，對(duì)于有毒、有污染的廢液、廢物應(yīng)當(dāng)有完備的回收與無害化處理措施，并保留回收處理的記錄。如采取委托方式，應(yīng)當(dāng)與受托方簽訂委托協(xié)議，并保存相關(guān)記錄。符合相關(guān)的環(huán)保要求。
生產(chǎn)檢驗(yàn)過程中所產(chǎn)生廢物、廢液一般包括：口罩、手套、槍頭、反應(yīng)完成的酶標(biāo)板、實(shí)驗(yàn)完畢培養(yǎng)基、洗板機(jī)廢液桶內(nèi)液體，試劑盒剩余液體、微生物無菌檢查廢液以及陽性等傳染性物料等。
（十）不同性狀和儲(chǔ)存要求的物料應(yīng)當(dāng)進(jìn)行分類存放，按效期管理。應(yīng)當(dāng)建立復(fù)驗(yàn)制度。應(yīng)當(dāng)制定倉儲(chǔ)與運(yùn)輸管理制度，應(yīng)當(dāng)有不同性狀和儲(chǔ)存要求的物料的分類要求；復(fù)驗(yàn)制度應(yīng)當(dāng)明確復(fù)驗(yàn)時(shí)機(jī)及復(fù)驗(yàn)方法。冷藏、冷凍的物料應(yīng)當(dāng)分類分開存放，并標(biāo)明有效期。
1．復(fù)驗(yàn)：指超過自定效期的物料繼續(xù)使用前應(yīng)當(dāng)檢驗(yàn)。
2．物料管理制度應(yīng)當(dāng)有對(duì)校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的存放管理。
四、生產(chǎn)過程控制要求
（一）應(yīng)當(dāng)按照國(guó)家批準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，應(yīng)當(dāng)制定生產(chǎn)所需的工序流程、工藝文件和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，明確關(guān)鍵工序或特殊工序，確定質(zhì)量控制點(diǎn)，并規(guī)定應(yīng)當(dāng)形成的生產(chǎn)記錄。
本指南主要例舉了幾種常見的體外診斷試劑產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程，見附件2～5。例舉這幾種產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程是為了更直接的體現(xiàn)不同試劑產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的異同，并不代表作為企業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品的依據(jù)。企業(yè)應(yīng)當(dāng)結(jié)合自己的實(shí)際情況，制訂相應(yīng)產(chǎn)品的工藝流程及質(zhì)量要求。
（二）當(dāng)生產(chǎn)工藝變更足以影響產(chǎn)品安全性、穩(wěn)定性時(shí)，應(yīng)當(dāng)重新申報(bào)變更生產(chǎn)工藝，并按程序進(jìn)行工藝修訂。
（三）應(yīng)當(dāng)對(duì)每批產(chǎn)品中關(guān)鍵物料進(jìn)行物料平衡核查。如有顯著差異，必須查明原因，在得出合理解釋，確認(rèn)無潛在質(zhì)量事故后，方可按正常產(chǎn)品處理。
物料平衡計(jì)算公式為：
實(shí)際產(chǎn)出量（合格+不合格+取樣+剩余等）/理論產(chǎn)出量×100%
應(yīng)當(dāng)至少要求從關(guān)鍵原料到成品環(huán)節(jié)計(jì)算物料平衡；應(yīng)當(dāng)有對(duì)物料平衡可接受標(biāo)準(zhǔn)的要求；應(yīng)明確物料平衡超出可接受標(biāo)準(zhǔn)的處理方法。
（四）應(yīng)當(dāng)建立清場(chǎng)的管理規(guī)定。前一道工藝結(jié)束后或前一種產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后必須進(jìn)行清場(chǎng)，確認(rèn)合格后才可以入場(chǎng)進(jìn)行其他生產(chǎn)，并保存清場(chǎng)記錄。
（五）清場(chǎng)時(shí)，配制和分裝器具等應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清洗、干燥等潔凈處理，并進(jìn)行驗(yàn)證，必要時(shí)，器具清洗干燥后應(yīng)當(dāng)有有效保存時(shí)間的驗(yàn)證。
（六）應(yīng)當(dāng)建立生產(chǎn)用菌毒種的原始種子批、主代種子批和工作種子批系統(tǒng)。生產(chǎn)和檢驗(yàn)用的菌毒種應(yīng)當(dāng)標(biāo)明來源，驗(yàn)收、儲(chǔ)存、保管、使用、銷毀應(yīng)當(dāng)執(zhí)行《中國(guó)醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法》。
（七）生產(chǎn)用細(xì)胞應(yīng)當(dāng)建立原始細(xì)胞庫、主代細(xì)胞庫、工作細(xì)胞庫。應(yīng)當(dāng)建立細(xì)胞庫檔案資料和細(xì)胞操作日志。自行制備抗原或抗體，應(yīng)當(dāng)對(duì)所用原料的來源和性質(zhì)有詳細(xì)的記錄并可追溯。
（八）應(yīng)當(dāng)制定批號(hào)管理制度，對(duì)主要物料、中間品和成品按規(guī)定進(jìn)行批號(hào)管理，并保存和提供可追溯的記錄。同一試劑盒內(nèi)各組分批號(hào)不同時(shí)應(yīng)當(dāng)盡量將生產(chǎn)日期接近的組分進(jìn)行組合，在每個(gè)組分的標(biāo)簽上均標(biāo)明各自的批號(hào)和有效期。整個(gè)試劑盒的有效期應(yīng)當(dāng)以最先到有效期的組分的效期為準(zhǔn)。
五、產(chǎn)品檢驗(yàn)與質(zhì)量控制要求
（一）使用一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、二級(jí)校準(zhǔn)物質(zhì)應(yīng)當(dāng)能夠?qū)α恐颠M(jìn)行溯源，明確其來源、準(zhǔn)確度及不確定度。
1．標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)：具有一種或多種足夠均勻和很好地確定了的特性，用以校準(zhǔn)測(cè)量裝置、評(píng)價(jià)測(cè)量方法或給材料賦值的一種材料或物質(zhì)。標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)應(yīng)為經(jīng)國(guó)家批準(zhǔn)的參考物質(zhì)。
2．標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的分級(jí)：
（1）一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)
1）用絕對(duì)測(cè)量法或兩種以上不同原理的準(zhǔn)確可靠的方法定值。在只有一種定值方法的情況下，用多個(gè)實(shí)驗(yàn)室以同種準(zhǔn)確可靠的方法定值；
2）準(zhǔn)確度具有國(guó)內(nèi)最高水平，均勻性在準(zhǔn)確度范圍之內(nèi)；
3）穩(wěn)定性在一年以上或達(dá)到國(guó)際上同類標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的先進(jìn)水平；
4）包裝形式符合標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)技術(shù)規(guī)范的要求。
（2）二級(jí)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)
1）用與一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行比較測(cè)量的方法或一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的定值方法定值；
2）準(zhǔn)確度和均勻性未達(dá)到一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的水平，但能滿足一般測(cè)量的需要；
3）穩(wěn)定性在半年以上，或能滿足實(shí)際測(cè)量的需要；
4）包裝形式符合標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)技術(shù)規(guī)范的要求。
（二）應(yīng)當(dāng)建立校準(zhǔn)品、參考品量值溯源程序。對(duì)每批生產(chǎn)的校準(zhǔn)品、參考品進(jìn)行賦值。應(yīng)當(dāng)能提供外購(gòu)的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的來源和溯源性的相關(guān)證明。應(yīng)當(dāng)對(duì)檢驗(yàn)過程中使用的標(biāo)準(zhǔn)品、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品建立臺(tái)賬及使用記錄。應(yīng)當(dāng)記錄其來源、批號(hào)、效期、溯源途徑、主要技術(shù)指標(biāo)、保存狀態(tài)等信息，按照規(guī)定進(jìn)行復(fù)驗(yàn)并保存記錄。
（三）對(duì)不具備檢測(cè)能力的外購(gòu)物料，企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定驗(yàn)收規(guī)程。
（四）需要常規(guī)控制的檢驗(yàn)項(xiàng)目原則上不得進(jìn)行委托檢驗(yàn)，確需委托檢驗(yàn)的，受托方應(yīng)當(dāng)具備相應(yīng)的資質(zhì)條件，企業(yè)應(yīng)當(dāng)有委托檢驗(yàn)協(xié)議，協(xié)議內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括委托檢驗(yàn)的數(shù)量、周期、項(xiàng)目要求；并保存檢驗(yàn)報(bào)告和驗(yàn)收記錄。
（五）如試樣，企業(yè)應(yīng)當(dāng)有試樣驗(yàn)證的驗(yàn)收規(guī)程和記錄，并保存試樣批號(hào)、試樣生產(chǎn)記錄、檢測(cè)報(bào)告、操作人員簽字、批準(zhǔn)人員簽字等相關(guān)記錄。
（六）留樣應(yīng)當(dāng)在規(guī)定條件下儲(chǔ)存。應(yīng)當(dāng)建立留樣臺(tái)賬，及時(shí)記錄留樣檢驗(yàn)信息，留樣檢驗(yàn)報(bào)告應(yīng)當(dāng)注明留樣批號(hào)、效期、檢驗(yàn)日期、檢驗(yàn)人、檢驗(yàn)結(jié)果等。留樣期滿后應(yīng)當(dāng)對(duì)留樣檢驗(yàn)報(bào)告進(jìn)行匯總、分析并歸檔。
注：對(duì)于與質(zhì)量管理體系有關(guān)的要求已單獨(dú)制定檢查指南的，可參照相應(yīng)檢查指南執(zhí)行。
體外診斷試劑質(zhì)量體系輔導(dǎo)公司、體外診斷試劑注冊(cè)、體外診斷試劑注冊(cè)質(zhì)量管理體系要求