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根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》規(guī)定，申請第二類、第三類體外診斷試劑注冊，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。從2014年開始，國家局曾發(fā)布了三批免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械的目錄，但為了配合新修訂的《醫(yī)療器械分類目錄》，國家局組織對已發(fā)布的三批免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械（含體外診斷試劑）目錄進(jìn)行了修訂和匯總，根據(jù)2018年第94號公告，現(xiàn)行有效的只有《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄（修訂）》和《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑目錄（修訂）》，之前發(fā)布的相關(guān)免臨床目錄已經(jīng)廢止。本文重點(diǎn)講述需進(jìn)行體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑試驗(yàn)流程。

在國家藥監(jiān)局于2014年9月11日發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》及2018年11月22日發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》中均對臨床試驗(yàn)方案的內(nèi)容、基本格式、試驗(yàn)方法、樣本量等作了詳細(xì)要求，以最新的征求意見稿為例，臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包含：

方案設(shè)計(jì)的難點(diǎn)之一在于確定樣本量，這關(guān)系到入組樣本的控制、試驗(yàn)時(shí)間安排、費(fèi)用的預(yù)算等等重要事項(xiàng)。確定樣本量的原則就是結(jié)合產(chǎn)品的具體情況，滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。通常采用統(tǒng)計(jì)學(xué)公式進(jìn)行樣本量估算，一般以臨床性能得到充分評價(jià)為目標(biāo)。

首先應(yīng)考慮臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的資質(zhì)，目前醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)需要在“醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案管理信息系統(tǒng)”已備案的機(jī)構(gòu)中選擇。但是由于系統(tǒng)啟用的時(shí)間不長，某些企業(yè)既往合作的機(jī)構(gòu)可能還未備案，以目前700余家醫(yī)療機(jī)構(gòu)來說已經(jīng)能夠基本滿足一般的體外診斷產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)需求了。另一個(gè)問題是機(jī)構(gòu)已經(jīng)備案，但相關(guān)科室或主要研究者（PI）尚未備案，雖然法規(guī)沒有明確規(guī)定必須備案，但為了避免日后核查出現(xiàn)問題，建議與醫(yī)療機(jī)構(gòu)辦公室溝通，在系統(tǒng)中增加科室與研究者信息，根據(jù)同行反饋，一般一周內(nèi)即可完成。

其次在篩選臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)時(shí)，一定要結(jié)合產(chǎn)品實(shí)際，充分了解產(chǎn)品目標(biāo)檢測物在該醫(yī)療機(jī)構(gòu)的檢驗(yàn)情況，避免需要長時(shí)間收集陽性樣本的情況出現(xiàn)。同時(shí)還應(yīng)考慮地域、人群分布等因素是否對試驗(yàn)有影響。在進(jìn)行多中心試驗(yàn)時(shí)，一般選擇綜合實(shí)力較強(qiáng)的機(jī)構(gòu)作為牽頭單位。

初步選定機(jī)構(gòu)之后，即可聯(lián)系主要研究者溝通合作意向。體外診斷試劑的主要研究者通常為各個(gè)醫(yī)院的檢驗(yàn)科主任，其聯(lián)系方式在醫(yī)院官網(wǎng)即可查詢。除了基本的電話、郵件溝通以外，還應(yīng)該預(yù)約時(shí)間，攜帶詳細(xì)的產(chǎn)品資料（如產(chǎn)品說明書、研究者手冊、臨床試驗(yàn)方案等）上門拜訪，若條件允許，還可攜帶產(chǎn)品的樣品。

溝通時(shí)一定要充分了解科室的試驗(yàn)條件是否能滿足要求，人員專業(yè)、技術(shù)水平是否具備，本醫(yī)院的試驗(yàn)管理流程如何。其實(shí)還有重要的一點(diǎn)就是試驗(yàn)人員的積極性，這一點(diǎn)常在試驗(yàn)初期被忽略，而在開展試驗(yàn)時(shí)才發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)人員配合度不高，卻已經(jīng)難以挽回，導(dǎo)至臨床試驗(yàn)被動延遲。

與主要研究者確定合作意向之后，下一步則是向機(jī)構(gòu)辦公室提交立項(xiàng)申請，一般會給申辦方一份送審文件清單，以浙江省三甲醫(yī)院為例（下文同），資料齊全的情況下，兩周內(nèi)會通過立項(xiàng)審批。

取得機(jī)構(gòu)辦公室的立項(xiàng)審批書后，應(yīng)立即向倫理辦公室倫理申請。因?yàn)橐话銇碚f每個(gè)醫(yī)院的倫理會都是每月或每兩個(gè)月召開一次，有時(shí)候晚一天申請可能就是晚一兩個(gè)月才能上會。對于體外診斷試劑來說，使用的樣本幾乎全是檢驗(yàn)科的剩余樣本，因此可以申請免知情同意。但也有同行反饋，目前廣東省的醫(yī)院已經(jīng)全面要求簽訂知情同意書了。

在申請倫理的時(shí)候可以同步申請協(xié)議的審簽，協(xié)議磋商與簽訂一般需要一個(gè)月左右。協(xié)議中要寫明試驗(yàn)名稱、試驗(yàn)起止時(shí)間、例數(shù)、費(fèi)用、付款方式等信息，通常機(jī)構(gòu)辦會提供院方的模板。

取得倫理批件與臨床試驗(yàn)協(xié)議之后要注意到省級藥監(jiān)部門平臺上進(jìn)行臨床試驗(yàn)的備案。

臨床試驗(yàn)物資包括文件、試劑/儀器、資金等。文件即研究者文件夾，研究者手冊、臨床試驗(yàn)方案、記錄試驗(yàn)的表格等都應(yīng)包含在內(nèi)。體外診斷試劑通常有儲存溫度的要求，因此在運(yùn)輸過程中可以使用實(shí)時(shí)溫度計(jì)，保證產(chǎn)品被順利接收。與相關(guān)部門和人員交接時(shí)應(yīng)填寫相關(guān)記錄，保存在研究者文件夾中備查。

物資到位后。提前與主要研究者和各位試驗(yàn)參與人員以及機(jī)構(gòu)辦預(yù)約時(shí)間，由申辦方人員或主要研究者主持會議，介紹試驗(yàn)方案、研究者手冊、試驗(yàn)產(chǎn)品相關(guān)信息等，同時(shí)還要明確研究分工，規(guī)定各自的職責(zé)。由于此時(shí)基本不會出現(xiàn)試驗(yàn)參與人員缺席的情況，可以一并進(jìn)行臨床試驗(yàn)的培訓(xùn)。應(yīng)詳細(xì)介紹試驗(yàn)的操作規(guī)程，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的記錄與報(bào)告，病例報(bào)告表的填寫規(guī)范，不良事件的處理等。需要注意的是，任何在試驗(yàn)過程中新增加的研究人員都必須通過培訓(xùn)并保存相關(guān)的培訓(xùn)記錄。

培訓(xùn)是從理論上讓試驗(yàn)人員熟悉產(chǎn)品的過程，預(yù)實(shí)驗(yàn)則是從實(shí)際操作讓試驗(yàn)人員熟悉產(chǎn)品的過程，預(yù)實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果不納入試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果中。對于醫(yī)院常規(guī)開展的項(xiàng)目，尤其是一些全自動儀器檢測的項(xiàng)目不一定需要開展預(yù)實(shí)驗(yàn)。但是一些需要人工判讀結(jié)果的項(xiàng)目，如早孕試紙、術(shù)前四項(xiàng)（紙層析法）等，則有預(yù)實(shí)驗(yàn)的必要，使試驗(yàn)人員熟悉試驗(yàn)結(jié)果的判定標(biāo)準(zhǔn)。

樣本入組：試驗(yàn)中的樣本需嚴(yán)格按照產(chǎn)品說明書的要求入組，比如要求為血清樣本，若在系統(tǒng)中選擇時(shí)不注意就可能會納入血漿樣本，直到看到樣本實(shí)物才發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤，又要重新篩選，編盲等工作。再比如某項(xiàng)目要求使用保存時(shí)間在3天內(nèi)的樣本，但該項(xiàng)目在醫(yī)院中每周只開展一次，此時(shí)就不能將全部剩余樣本都入選，而應(yīng)該根據(jù)采集時(shí)間篩選。

樣本溯源：樣本的溯源對于臨床試驗(yàn)的重要性不言而喻。試驗(yàn)還要求入組樣本的唯一性，同一受試者不同時(shí)間采集的樣本顯然不能作為多例樣本入組。目前的醫(yī)療系統(tǒng)普遍要求實(shí)名掛號，因此會給每個(gè)人分配不同病案號，而采血管上的條碼號只能證明該樣本的唯一性，因此應(yīng)詳細(xì)記錄患者病案號與樣本條碼號，才能分辨該樣本是否符合溯源上的唯一。

數(shù)據(jù)記錄：每一次試驗(yàn)都應(yīng)詳細(xì)記錄結(jié)果數(shù)據(jù)，盡量避免書寫錯(cuò)誤，在修改錯(cuò)誤時(shí)還應(yīng)保持原錯(cuò)誤處清晰可見，并在正確書寫旁注明錯(cuò)誤原因，修改者姓名和日期。

試驗(yàn)完成后，還應(yīng)將剩余試劑退回申辦方或委托研究者按規(guī)定銷毀。主要研究者向機(jī)構(gòu)辦和倫理辦發(fā)起結(jié)題申請，申辦方協(xié)助研究者完善資料并按流程歸檔，一般需要十個(gè)工作日左右。

報(bào)告的格式在相關(guān)法規(guī)中都有，此處不再列出。雖然要求臨床試驗(yàn)報(bào)告的統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人要有相關(guān)資質(zhì)，但實(shí)際情況一般是臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)由企業(yè)人員先行分析和撰寫報(bào)告，再由PI和其他負(fù)責(zé)人審核。

在醫(yī)療機(jī)構(gòu)的倫理辦公室和機(jī)構(gòu)辦公室確認(rèn)結(jié)題資料無誤后會將臨床試驗(yàn)報(bào)告簽章給申辦方，至此，該項(xiàng)目的臨床試驗(yàn)順利完成。